I.

Die Klägerin - ein pharmazeutisches Unternehmen - begehrt die arzneimittelrechtliche Zulassung einer Heilerde in Kapselform. Sie baut seit Jahrzehnten in Hessen kieselsäurehaltige Lößerde bestimmter Provenienz ab und vertreibt sie als pulverförmiges Fertigarzneimittel unter dem Namen Luvos-Heilerde oder Luvos-Heilerde-Ultra(-fein) mit den Anwendungsgebieten "Magen- und Darmkatarrh, Verdauungsstörungen, Durchfall, Sodbrennen und Blähungen". Im November 1981 beantragte sie beim Bundesgesundheitsamt, ihr die arzneimittelrechtliche Zulassung für Luvos-Heilerde in Kapselform für das Anwendungsgebiet "Magen- und Darmbeschwerden" zu erteilen. Sie trug vor, sie habe mit Rücksicht auf ein verändertes Verbraucherverhalten eine neue Darreichungsform entwickelt und je 900 mg Heilerde in Hartgelatinekapseln ohne Änderung der Zusammensetzung der Erde eingebunden.

Mit Bescheid vom 16. September 1982 ließ das Bundesgesundheitsamt die Luvos-Heilerde-Kapseln für die Anwendungsgebiete "Übersäuerung des Magens mit saurem Aufstoßen, Sodbrennen, Magendruck und Völlegefühl; zur unterstützenden Behandlung einer mit Säurebeschwerden einhergehenden chronischen Magenschleimhautentzündung und des Reizmagens" zu. Zu dem von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiet "Durchfall" führte das Bundesgesundheitsamt im Zulassungsbescheid aus, diese Indikation sei zu streichen, da hierfür der erforderliche Wirksamkeitsnachweis unter Berücksichtigung des derzeitigen Wissensstandes nicht erbracht sei. Der Nachweis der Wirksamkeit von Antidiarrhoika und deren klinische Prüfung sei wegen der Verschiedenartigkeit der Krankheitsursachen, des Verlaufs und der Schwere der Erkrankung sowie der großen Spontanheilungstendenz schwierig.

Den gegen die Indikationsbeschränkung erhobenen Widerspruch wies das Bundesgesundheitsamt mit Bescheid vom 27. November 1984 zurück und führte zur Begründung aus, Adsorbentien, wie Aktivkohle, Kaolin, Siliziumdioxyd - der Hauptbestandteil von Luvos-Heilerde - und Pektin trügen zwar zur Linderung der subjektiven Beschwerden bei der Diarrhoe bei, indem sie über die Aufnahme von Flüssigkeit und zum Teil über eine Quellwirkung zu einer Konsistenzzunahme des Stuhles führten; diese symptomatische Wirkung trete jedoch nur bei hohen Dosen auf. Insofern handele es sich im Hinblick auf die neue Darreichungsform vor allem um ein quantitatives Problem, zumal Dosierungsrichtlinien nicht bekannt seien. Die Wirksamkeit von Luvos-Heilerde-Kapseln bei Durchfallerkrankungen könne ohne die Ergebnisse klinischer Prüfungen nicht beurteilt werden. Die Weltgesundheitsorganisation stufe Adsorbentien als unwirksam in der Durchfalltherapie ein.

Die Klägerin hat beim Verwaltungsgericht Berlin Klage erhoben und unter Vorlage weiterer Unterlagen vorgetragen, klinische Prüfungen dürften nicht verlangt werden, da es sich bei Luvos-Heilerde-Kapseln um ein Arzneimittel aus bekannten Stoffen im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG handele. Mit den eingereichten Unterlagen habe sie den notwendigen Wirksamkeitsnachweis in Form des anderweitigen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials erbracht.

Die Klägerin hat beantragt,

Die Beklagte hat beantragt,

Sie hat ausgeführt, die Gutachten über die klinischen Prüfungen seien nicht verwertbar, weil sie unkontrolliert vorgenommen worden seien und weil nicht erkennbar sei, welche Krankheitszeichen sich bei welcher Dosierung im Verlaufe der Prüfung geändert hätten. Es sei nicht geklärt, ob es zu Interaktionen zwischen den Wirkstoffen der Heilerde und den gelatineartigen Kapseln komme und damit die Wirksamkeit der Heilerde verändert oder zumindest vermindert werde. Auch werde der hohe Sekret- und Mineralverlust bei Durchfall durch die Gabe von Heilerde nicht ausgeglichen.

Mit Urteil vom 25. September 1986 hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen und zur Begründung im wesentlichen ausgeführt, die Klägerin habe auch unter Anlegung des für bekannte Arzneimittel geltenden erleichterten Prüfungsmaßstabs den von ihr zu führenden Nachweis der Wirksamkeit von Luvos-Heilerde-Kapseln gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG nicht erbracht. Eine Kontrolle der Ergebnisse anhand von vergleichbaren Arzneimitteln oder Placebos, die bisher nicht stattgefunden habe, sei notwendig, wenn - wie hier - die Krankheit in Schwere und Verlauf sehr unterschiedlich sei und zu einer Spontanheilung neige.

Gegen dieses Urteil hat die Klägerin unter Vorlage weiterer Unterlagen mit der Begründung Berufung eingelegt, die vom Bundesgesundheitsamt geforderten sogenannten Doppelblind-Studien bei dem bekannten Arzneimittel Luvos-Heilerde-Kapseln seien gesetzlich nicht vorgeschrieben und im übrigen praktisch kaum durchführbar und ethisch wegen Unverhältnismäßigkeit auch nicht vertretbar. Den ihr vom Gesetz eingeräumten erleichterten Wirksamkeitsnachweis habe sie erbracht. Die Gelatinehülle der Kapseln habe nachweislich keinen hemmenden Einfluß auf die Bindungskapazität von Luvos-Heilerde.

Die Klägerin hat beantragt,

hilfsweise,

Die Beklagte hat beantragt,

Sie hat noch vorgetragen: Die mit Bescheid vom 16. September 1982 erteilte Zulassung sei mangels Verlängerungsantrags zwischenzeitlich erloschen, so daß eine erneute Zulassung nur noch für die Indikation "Durchfall" in Betracht komme. Das vorgelegte "andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial" lasse nach dem gegenwärtigen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse keine Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von Luvos-Heilerde-Kapseln bei der Behandlung von Durchfall zu. Klinische Studien seien daher unerläßlich. Es lägen auch keine gesicherten Erkenntnisse vor, daß eine Bindung von Gallensäure auch bei nicht-chologenen Diarrhoen therapeutisch sinnvoll sei. Bei einer sehr hohen Dosierung von Luvos-Heilerde-Kapseln sei unter Umständen mit einer Bleiaufnahme im kritischen Bereich zu rechnen; bei der angegebenen Dosierung von dreimal täglich ein bis zwei Kapseln bestehe gegenwärtig kein akuter Handlungsbedarf.

Das Oberverwaltungsgericht Berlin hat mit Urteil vom 31. Januar 1991 das Urteil des Verwaltungsgerichts Berlin vom 25. September 1986 geändert und die Beklagte unter teilweiser Aufhebung der Bescheide des Bundesgesundheitsamtes vom 16. September 1982 und vom 27. November 1984 verpflichtet, für das Präparat "Luvos-Heilerde-Kapseln" eine Zulassung für die Indikation "Durchfall" zu erteilen. In den Entscheidungsgründen hat es im wesentlichen ausgeführt: Die Anforderungen der Beklagten an den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit ließen sich mit der Zielsetzung des Gesetzgebers nicht vereinbaren. Das gelte um so mehr, als der Heilungsanspruch nur als symptomatische Therapie und nicht als Heilung der Ursache der Erkrankung niedrig angesetzt sei und als das Arzneimittel keine schädlichen Nebenwirkungen habe. Das in den Unterlagen enthaltene Erkenntnismaterial, insbesondere die ärztlichen Erfahrungsberichte, belegten zumindest indiziell die Wirksamkeit des Präparats im Sinne einer symptomatischen Beeinflussung von Durchfallerkrankungen auch unspezifischer Genese. Der Zulassung stünden auch nicht andere Versagungsgründe entgegen, insbesondere sei eine bedenkliche Bleikonzentration in dem Medikament nicht festzustellen.

Gegen dieses Urteil hat die Beklagte die vom Berufungsgericht zugelassene Revision eingelegt und im wesentlichen ausgeführt: Das angegriffene Urteil beruhe auf der Verletzung von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG und verstoße gegen das Recht der Europäischen Gemeinschaften. Das Berufungsgericht habe einen falschen, d.h. zu großzügigen Maßstab bei der vom pharmazeutischen Unternehmer zu liefernden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit seines Arzneimittels zugrunde gelegt, der aus dem Umstand, daß bei Luvos-Heilerde-Kapseln keine Nebenwirkungen bekannt seien, nicht abgeleitet werden könne. Es habe zudem die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht am Maßstab des gesicherten Standes wissenschaftlicher Erkenntnisse geprüft. Das Berufungsgericht habe weiter verkannt, daß die an den Nachweis der Wirksamkeit auch bei bekannten Arzneimitteln zu stellenden Anforderungen um so höher sein müßten, je variabler der Krankheitsverlauf, die Krankheitsursache und je größer die Tendenz zur spontanen Selbstheilung sei. Ferner leide das Berufungsurteil an dem Verfahrensmangel der "Nichteinholung eines Sachverständigengutachtens" und der Verletzung der Aufklärungspflicht.

Die Beklagte beantragt,

Die Klägerin beantragt,

Sie verteidigt das angegriffene Urteil und trägt vor, das Berufungsgericht habe zutreffend die Teile der Gesetzesmaterialien zu den besonderen Therapierichtungen auch zur Begründung der reduzierten Nachweisanforderungen herangezogen, denn Luvos-Heilerde sei ein Naturheilmittel und unterfalle als solches dem Begriff der besonderen Therapierichtung.

II.

Die zulässige Revision ist begründet.

Das Berufungsurteil beruht auf einer Verletzung von Bundesrecht, nämlich des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG. Ihm liegt eine unrichtige Auslegung des in dieser Vorschrift verwendeten Begriffs der "therapeutischen Wirksamkeit" zugrunde. Die tatsächlichen Feststellungen des Berufungsurteils reichen nicht aus, um den geltend gemachten Anspruch der Klägerin auf Zulassung ihres Arzneimittels "Luvos-Heilerde-Kapseln" für das Anwendungsgebiet "Durchfall" abschließend beurteilen zu können, so daß sich das angefochtene Urteil auch nicht aus anderen Gründen als richtig darstellt (§ 144 Abs. 4 VwGO); das nötigt zur Zurückverweisung (§ 144 Abs. 3 Satz 1 Nr. 2 VwGO).

Auf die Zulassung des Arzneimittels Luvos-Heilerde-Kapseln als eines Fertigarzneimittels nach §§ 21, 25 Abs. 1 AMG für das Anwendungsgebiet "Durchfall" hat die Klägerin einen Rechtsanspruch, wenn keiner der in § 25 Abs. 2 Satz 1 und Abs. 3 AMG aufgeführten Versagungsgründe vorliegt. Umstritten ist im vorliegenden Fall allein der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller - der Klägerin - unzureichend begründet ist. Der Klägerin würde es insoweit nichts helfen, wenn man das in Rede stehende Arzneimittel als Naturheilmittel klassifiziert oder einer besonderen Therapierichtung zuordnet; auch auf die Zulassung eines Naturheilmittels findet § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG uneingeschränkt Anwendung.

Bei der Auslegung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist dem Berufungsgericht insofern ein Rechtsfehler unterlaufen, als es die Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Hinblick darauf abgesenkt hat, daß "von dem Arzneimittel keine Nebenwirkungen ausgehen".

Der Begriff der "therapeutischen Wirksamkeit" ist im Arzneimittelgesetz - im Unterschied zu den Begriffen der "Qualität" (§ 4 Abs. 15 AMG) und der "Unbedenklichkeit" (§ 5 AMG) - nicht definiert. Seinem Wortsinn nach meint er die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg. Die erläuternden Vorschriften der Sätze 2 und 3 des § 25 Abs. 2 AMG unterstreichen dies, denn sie knüpfen das Vorliegen des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG allein an die - durch das Arzneimittel - "erzielten" therapeutischen Ergebnisse.

Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG greift ein, wenn die "Begründung" der therapeutischen Wirksamkeit nicht zureicht. Diese Begründung ist vom Antragsteller zu erbringen. Soweit in dem sogenannten Vitorgan-Beschluß des 1. Senats des Bundesverwaltungsgerichtsvom 2. Juli 1979 - BVerwG 1 C 9.75 - (BVerwGE 58, 167) die Auffassung vertreten wird, daß der Behörde der Nachweis der Untauglichkeit des Arzneimittels zur Therapie auf den angegebenen Anwendungsgebieten abverlangt werde und § 25 AMG nur die für die angegebene Therapie untauglichen Präparate vom Arzneimittelverkehr ausscheide, bedarf dies der Richtigstellung, die der entscheidende Senat gemäß § 11 Abs. 3 Satz 2 VwGO ohne Rückfrage beim 1. Senat selbst vornehmen kann, da er nach dem Geschäftsverteilungsplan des Bundesverwaltungsgerichts für das Gesundheitsverwaltungsrecht ausschließlich zuständig ist.

Es kann nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 2 AMG kein Zweifel sein, daß das Bundesgesundheitsamt die Darlegungslast und damit auch die materielle Beweislast für das Vorliegen der Versagungsgründe hat; allerdings ist der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG nicht identisch mit dem Nachweis der therapeutischen Unwirksamkeit; insofern bedarf der Vitorgan-Beschluß der Korrektur. Während die erste Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG in der Tat den Erweis einer "negativen" Tatsache verlangt, daß nämlich dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt, genügt für die zweite Alternative die Tatsache einer unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit durch den Antragsteller. Die Tatsache einer gescheiterten Begründung ist sehr viel leichter darzulegen und zu beweisen als die in der ersten Alternative zum Tatbestandsmerkmal erhobene fehlende therapeutische Wirksamkeit selbst. "Unzureichend begründet" im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluß nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, daß das Bundesgesundheitsamt die fehlende oder die fehlerhafte Schlußfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist. Unrichtig ist es deshalb, wenn das Berufungsgericht meint, entscheidungserheblich - zum Nachteil der Klägerin - wäre allein, wenn es einen gegen die Wirksamkeit von Adsorbentien sprechenden gesicherten Erkenntnisstand gäbe. Gibt es einen derartigen "gesicherten Erkenntnisstand", dann liegt sogar ein Fall der ersten Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG vor.

Die Behauptung, daß das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, daß die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das läßt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, daß die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne daß der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.

Allein auf diese Ursächlichkeit zwischen der Anwendung des Arzneimittels und dem therapeutischen Ergebnis hat sich die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zu beziehen, deren Scheitern den selbständigen Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG auslöst; die Frage nach den Nebenwirkungen des Arzneimittels - unter die auch die "schädlichen Wirkungen" bei bestimmungsgemäßem Gebrauch fallen (vgl. § 4 Abs. 13 AMG) - ist für das Vorliegen dieses Versagungsgrundes ohne Bedeutung. Das gilt - entgegen der nicht weiter begründeten Auffassung des Berufungsgerichts - uneingeschränkt auch dann, wenn es sich um ein Arzneimittel handelt, von dem keine Nebenwirkungen bekannt sind. Der Gesetzgeber hat insoweit unter den zulassungspflichtigen Fertigarzneimitteln nicht differenziert und nicht etwa je nach den Nebenwirkungen auf den Versagungsgrund der mangelnden oder mangelhaft begründeten therapeutischen Wirksamkeit verzichtet oder auch nur die diesbezüglichen Anforderungen den Nebenwirkungen entsprechend gemildert.

Die Irrelevanz der Nebenwirkungen für die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit ergibt sich aus dem Wortlaut des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG wie auch aus dem systematischen Zusammenhang der Zulassungsvorschriften des § 25 Abs. 2 AMG insgesamt und aus ihrem Sinn. Das Arzneimittelgesetz hat seinem § 1 zufolge den Zweck, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung für die "Qualität", "Wirksamkeit" und "Unbedenklichkeit" der Arzneimittel - wie es ausdrücklich differenzierend hervorhebt - zu sorgen. Die Frage nach den Nebenwirkungen wird dabei in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG einer gesonderten, von der Frage nach der therapeutischen Wirksamkeit in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG unterschiedenen Zulassungsvoraussetzung - der Unbedenklichkeit (vgl. § 5 AMG) - zugeordnet. Insofern stehen die beiden Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5 AMG selbständig nebeneinander. Auch in § 24 Abs. 1 Nr. 3 AMG findet diese Unterscheidung zwischen der "Wirksamkeit" - bezogen auf das vom Antragsteller angegebene Anwendungsgebiet - und den "Nebenwirkungen" statt.

Der Zweck des Arzneimittelgesetzes, für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln zu sorgen, würde durch einen Verzicht auf den Versagungsgrund der mangelnden oder mangelhaft begründeten therapeutischen Wirksamkeit - selbst bei nachweislich unschädlichen Arzneimitteln - nicht mehr erreicht. Werden an dem Erfordernis der nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse begründeten Wirksamkeit des Arzneimittels Abstriche gemacht, so birgt das die Gefahr in sich, daß - entgegen § 1 AMG - unwirksame Arzneimittel auf den Markt kommen. Auch die Anwendung eines unschädlichen, aber unwirksamen Arzneimittels ist mit Nachteilen für die Volksgesundheit verbunden, weil dem Patienten ein anderes angemessen wirksames Arzneimittel vorenthalten bleibt und damit seine Heilung möglicherweise verschleppt oder unmöglich wird (vgl. Ausschußbericht BT-Drs. 7/5091 S. 6). Unter diesem Blickwinkel steht die belastende Wirkung, die die Rechtsvorschrift als Berufsausübungsregelung auf den pharmazeutischen Unternehmer hat, in keinem unangemessenen Verhältnis zu dem mit ihr bezweckten Schutz des Gemeinwohls.

Die Auffassung des Berufungsgerichts läßt sich auch nicht auf § 24 Abs. 1 Nr. 3 AMG stützen. Die Rechtsvorschrift betrifft inhaltliche Anforderungen an die Sachverständigengutachten, die bestimmten, nach § 22 AMG geforderten Unterlagen beizufügen sind. Danach muß aus dem klinischen Gutachten, das die nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG vorzulegenden Ergebnisse der klinischen Prüfung zusammenzufassen und zu bewerten hat, hervorgehen, ob das Arzneimittel bei den angegebenen Anwendungsgebieten "angemessen" wirksam ist. Damit setzt § 24 Abs. 1 Nr. 3 AMG die therapeutische Wirksamkeit voraus und ermäßigt nicht etwa die Anforderungen an ihre Begründung in dem vom Berufungsgericht gemeinten Sinne. Die Vorschrift verlangt dem Verhältnismäßigkeitsgrundsatz entsprechend vom Sachverständigen vielmehr zusätzlich eine Bewertung der gegebenen therapeutischen Wirksamkeit im Hinblick auf das "angegebene Anwendungsgebiet", übrigens nicht im Hinblick auf die Nebenwirkungen. So kann ein Therapeutikum durchaus von nicht angemessener Wirksamkeit sein, wenn es etwa bei vitaler Indikation hinter den Heilungserfolgen im Verkehr befindlicher Arzneimittel zurückbleibt.

Auf die Anforderung an die Begründung, im einzelnen darzulegen, daß die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG läßt zu, daß an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, daß die Regelung die "Zulassungunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.

Schließlich ergibt sich auch nicht aus § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG, daß die mutmaßliche Ungefährlichkeit des Arzneimittels auf die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit Einfluß haben darf. Die Prüfung der Unbedenklichkeit verlangt eine Abwägung zwischen dem therapeutischen Nutzen des Arzneimittels und seiner möglichen Schädlichkeit. Im Rahmen dieser Abwägung erscheint es durchaus zulässig, sich im Hinblick auf die mutmaßliche Ungefährlichkeit des Arzneimittels mit einem geringen Grad der - bejahten - therapeutischen Wirksamkeit zufrieden zu geben. Gerade eine fehlerfreie Abwägung setzt aber Feststellungen zum Maß der therapeutischen Wirksamkeit voraus, die nicht ihrerseits schon von der mutmaßlichen Ungefährlichkeit des Arzneimittels beeinflußt sind.

Zu Recht weist die Klägerin darauf hin, daß kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden darf (vgl. Bericht des Bundestagsausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 7/5091 S. 15). Dies widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, daß es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.

Unzutreffend freilich ist die Auffassung, die therapeutische Wirksamkeit sei schon dann zureichend begründet, wenn sich - so wird man die Klägerin verstehen müssen - überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen Tatsachen den Schluß auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluß auf die Haupttatsache zuläßt, so kann aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne therapeutische Ergebnis läßt den Schluß auf die therapeutische Wirksamkeit des angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muß, daß es auf einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, ist der Schluß gerechtfertigt, daß diese Differenz weder auf Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen ist.

Die vom Berufungsgericht getroffenen tatsächlichen Feststellungen tragen den Urteilsausspruch nicht, daß der Klägerin ein Anspruch auf arzneimittelrechtliche Zulassung des Präparats "Luvos-Heilerde-Kapseln" für das Anwendungsgebiet "Durchfall" zustehe. Es bleibt unklar, was das Berufungsgericht mit seinen Ausführungen meint, daß das in den Unterlagen enthaltene Erkenntnismaterial "zumindest indiziell die Wirksamkeit des Präparates im Sinne einer symptomatischen Beeinflussung von Durchfallerkrankungen auch unspezifischer Genese" belege. Abgesehen davon, daß es klärungsbedürftig erscheint, ob eine "symptomatische Beeinflussung von Durchfallerkrankungen auch unspezifischer Genese" überhaupt dem von der Klägerin bezeichneten Anwendungsgebiet entspricht, läßt sich den tatsächlichen Feststellungen jedenfalls nicht entnehmen, ob und wieweit die in der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit berichteten therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder Placeboeffekten beruhen.

Angesichts dieser fehlenden, tatsächlichen Feststellungen stellt sich das Berufungsurteil auch nicht aus anderen Gründen als richtig dar (§ 144 Abs. 4 VwGO). Dies nötigt zur Zurückverweisung. Ob die therapeutische Wirksamkeit im Hinblick auf die Eigenart des Krankheitsverlaufs mit seinen Spontanheilungen praktisch anders als durch eine prospektive, randomisierte Doppelblindstudie belegt werden kann, unterliegt der tatrichterlichen Einschätzung. Damit bleibt im gegenwärtigen Stadium des Verfahrens offen, ob die Klägerin die ihr nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG gewährte Erleichterung überhaupt zu nutzen vermag. Sollte sich aus dem "anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial" die therapeutische Wirksamkeit nicht herleiten lassen, so wäre die Klägerin letztlich doch gezwungen, ihr Arzneimittel einer klinschen Prüfung zu unterwerfen, um die therapeutische Wirksamkeit nachzuweisen.