Bundesverwaltungsgericht
Urt. v. 18.03.2010, Az.: BVerwG 3 C 19.09
Anforderungen an die Nachzulassung eines Arzneimittels mit Auflagen oder Beschränkungen
Gericht: BVerwG
Entscheidungsform: Urteil
Datum: 18.03.2010
Referenz: JurionRS 2010, 14490
Aktenzeichen: BVerwG 3 C 19.09
 

Verfahrensgang:

vorgehend:

VG Köln - 15.01.2008 - AZ: 7 K 3115/04

OVG Nordrhein-Westfalen - 11.05.2009 - AZ: 13 A 678/08

Fundstellen:

DÖV 2010, 616

DVBl 2010, 794

JZ 2010, 341

NVwZ-RR 2010, 645-646

PharmaR 2010, 364-367

BVerwG, 18.03.2010 - BVerwG 3 C 19.09

Amtlicher Leitsatz:

Vom Zulassungsantrag abweichende Gegenanzeigen oder Anwendungsausschlüsse dürfen nur dann im Wege einer Auflage für die Informationstexte verbindlich gemacht werden, wenn sie in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten sind (wie Urteile vom 19. November 2009 - BVerwG 3 C 10.09 - und 21. Juni 2007 - BVerwG 3 C 39.06 - Buchholz 418.32 AMG Nr. 48).

Wenn die Behörde im Nachzulassungsverfahren die Zulassung eines Arzneimittels verlängert, kann dem pharmazeutischen Unternehmer, der sich gegen Auflagen oder Beschränkungen der Nachzulassung wehrt, nicht mit Erfolg entgegengehalten werden, die Zulassung sei bereits vor der Verlängerungsentscheidung wegen einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels erloschen.

In der Verwaltungsstreitsache
...
hat der 3. Senat des Bundesverwaltungsgerichts
auf die mündliche Verhandlung vom 18. März 2010
durch
den Vorsitzenden Richter am Bundesverwaltungsgericht Kley und
die Richter am Bundesverwaltungsgericht Liebler, Prof. Dr. Dr. h.c. Rennert, Buchheister und Dr. Wysk
für Recht erkannt:

Tenor:

Der Beschluss des Oberverwaltungsgerichts für das Land Nordrhein-Westfalen vom 11. Mai 2009 wird aufgehoben.

Die Sache wird zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an das Oberverwaltungsgericht zurückverwiesen.

Die Kostenentscheidung bleibt der Schlussentscheidung vorbehalten.

Gründe

I

1

Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothekenpflichtige pflanzliche Kombinationspräparat "Eucabal-Balsam S". Nachdem sie im Juni 1991 die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel nach der EG-Recht-Überleitungsverordnung beantragt hatte, zeigte sie im Dezember 1994 unter anderem eine Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile in Eukalyptusöl und Kiefernnadelöl sowie eine Anpassung an die Monographie für fixe Kombinationen aus Eukalyptusöl und Kiefernnadelöl an. Der Änderungsanzeige waren Texte für die Packungsbeilage und die Fachinformation beigefügt, in denen als Anwendungsgebiet die unterstützende Behandlung von Infektionen der oberen Luftwege, unter anderem bei Reizzuständen der oberen und tieferen Luftwege verschiedener Genese, und als Art der Anwendung Einreibung, Dampfinhalation und Vollbad angegeben waren.

2

Mit Mängelschreiben vom März 2003 bat die Beklagte unter anderem darum, das Arzneimittel hinsichtlich der Anwendungsgebiete und der Anwendungsart an die einschlägige Monographie anzupassen. Die Klägerin übernahm daraufhin die Aussagen der Monographie zu den Anwendungsgebieten und verzichtete auf die Anwendungsart Vollbad. Weiteren Mängelrügen, insbesondere einer Gegenanzeige für Kinder unter 2 Jahren, widersprach sie hingegen.

3

Mit Bescheid vom 2. April 2004, geändert hinsichtlich der Auflagen durch Bescheide vom 25. Mai 2005 und 30. Mai 2006, verlängerte die Beklagte die Zulassung für das Arzneimittel. Der Zulassung waren unter anderem die auf § 28 Abs. 2 AMG gestützten Auflagen A.13 und A.15 beigefügt. Die Auflage A.13 betrifft eine Gegenanzeige für Kinder bis zum vollendeten 2. Lebensjahr und in der Stillzeit. Danach ist in der Packungsbeilage und der Fachinformation unter Gegenanzeigen die Auflistung um die Punkte "bei Kindern bis zum vollendeten 2. Lebensjahr" und "in der Stillzeit" zu ergänzen und der weitere Text an diese zusätzliche Gegenanzeige anzupassen. Die Auflage A.15 betrifft die Dosierung und die Art und Dauer der Anwendung. Soweit noch in Streit, ist danach in der Packungsbeilage und der Fachinformation die Dosierung für Kinder unter 2 Jahren sowie die Dampfinhalation für Kinder von 2 bis 6 Jahren einschließlich der entsprechenden Dosierung zu streichen. Zur Begründung führte die Beklagte aus, die zusätzliche Gegenanzeige sei aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten. Sie berücksichtige die Angaben der Cineol-Monographie und bekannt gewordene Fälle von Glottis-Krämpfen. Bei der Inhalation bestehe für Kinder bis zu 6 Jahren eine Verbrühungsgefahr, über die in verschiedenen Publikationen berichtet werde. Dem Zulassungsbescheid waren als Anlagen die an die Auflagen angepassten Texte der Packungsbeilage und der Fachinformation beigefügt.

4

Mit ihrer am 27. April 2004 erhobenen Anfechtungsklage hat die Klägerin eine Aufhebung der Auflage A.13 begehrt, soweit sie Gegenanzeigen für Kinder unter 2 Jahren und Stillende anordnet, und eine Aufhebung der Auflage A.15, soweit die beantragte Dosierung für Kinder unter 2 Jahren sowie die Dampfinhalation mit Hilfe eines Inhalators für Kinder von 2 bis 6 Jahren einschließlich der entsprechenden Dosierung gestrichen worden sind. Hilfsweise hat sie eine Verpflichtungsklage auf Zulassung des Arzneimittels ohne die Einschränkungen erhoben. Zur Begründung hat sie unter Vorlage von weiterem wissenschaftlichem Erkenntnismaterial geltend gemacht, dass die Auflagen sachlich nicht gerechtfertigt seien. Eine besondere Gefährdung von Säuglingen und Kleinkindern sei nicht zu erkennen; zumindest bei einer Beschränkung auf das Einreiben des Rückens sei die Gefahr eines Krampfes ausgeschlossen. Ebenso sei eine absolute Kontraindikation während der Stillzeit nicht erforderlich. Aus den von der Beklagten vorgelegten Unterlagen ergebe sich nicht, dass Cineol in einer relevanten Menge in die Muttermilch übergehe. Ferner sei die Inhalation bei Verwendung eines Inhalators für Kinder ab 2 Jahren unter Aufsicht eines Erwachsenen ungefährlich.

5

Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit Urteil vom 15. Januar 2008 abgewiesen; das Oberverwaltungsgericht hat die Berufung der Klägerin mit Beschluss vom 11. Mai 2009 zurückgewiesen. Zur Begründung wird im Wesentlichen übereinstimmend ausgeführt: Die angegriffenen Auflagen enthielten konkludente Teilversagungen, soweit eine Gegenanzeige bei Kindern unter 2 Jahren und bei Stillenden verfügt und die Anwendungsart Inhalation für Kinder bis zum 6. Lebensjahr gestrichen worden seien. Derartige Regelungen beträfen die Zulassungsebene. Im Übrigen handele es sich um echte Auflagen, mit denen die Informationstexte dem Umfang der Zulassung angepasst worden seien. Die Anfechtungsklage sei deshalb unzulässig, soweit die in den Auflagen zum Ausdruck kommende konkludente Zulassungsversagung angegriffen werde; insoweit sei nur eine Verpflichtungsklage statthaft. Soweit es sich um echte Auflagen handele, sei die Anfechtungsklage zwar zulässig, aber unbegründet. Die Auflagen seien gemäß § 28 Abs. 2 AMG rechtmäßig, da sie mit dem Zulassungsinhalt korrespondierten. Die hilfsweise Verpflichtungsklage sei unbegründet. Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung über das von der Beklagten Gewährte hinaus, weil die fiktive Zulassung des Arzneimittels bereits zuvor erloschen sei. Im Zuge der Änderungsanzeige vom Dezember 1994 sei das Arzneimittel nicht vollständig an die Monographie für fixe Kombinationen aus Eukalyptusöl und Kiefernnadelöl aus dem Jahr 1993 angepasst worden. Die beanspruchte Anwendung bei Reizzuständen der oberen und tieferen Luftwege verschiedener Genese werde von der in der Monographie vorgegebenen Anwendung bei Erkältungskrankheiten der Luftwege nicht erfasst; außerdem sehe die Monographie keine Anwendung als Vollbad vor. Die Nachzulassung gründe sich somit nicht auf eine fiktive Zulassung und sei daher rechtswidrig erteilt worden. Sie sei gleichwohl rechtswirksam; allerdings führe das Erlöschen der fiktiven Zulassung dazu, dass sie nicht im Wege der Verpflichtungsklage erweitert werden könne.

6

Mit der Revision rügt die Klägerin eine Verletzung des Arzneimittelgesetzes. Die Anfechtungsklage gegen die Auflagen sei entgegen der Ansicht des Berufungsgerichts zulässig und begründet. Gegenanzeigen, mit denen bestimmte Personengruppen von der Anwendung des Arzneimittels ausgeschlossen würden, müssten ebenso wie Anwendungsbeschränkungen in der Zulassungsentscheidung selbst geregelt werden; sie könnten nicht gleichsam versteckt über Auflagen verbindlich gemacht werden. Die Nachzulassung sei auch ohne die Auflagen rechtmäßig. Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren und während der Stillzeit liege kein Versagungsgrund vor. Zwar habe das Berufungsgericht diese Frage bislang nicht geprüft; sie - die Klägerin - habe allerdings durch wissenschaftliches Material im Einzelnen dargelegt, dass bei der Anwendung des Arzneimittels auch bei dieser Personengruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufträten. Die Streichung der Inhalation für Kinder bis zum 6. Lebensjahr sei fachlich ebenfalls nicht geboten. Da eine konkludente Teilversagung nicht erfolgt sei, komme es auf die Annahme des Berufungsgerichts, die fiktive Zulassung sei mangels vollständiger Monographieanpassung erloschen, nicht an. Diese Rechtsansicht sei außerdem fehlerhaft; denn sie schließe den Rechtsschutz gegen Auflagen zu einer tatsächlich erteilten Nachzulassung aus. Im Übrigen sei die fiktive Zulassung nicht erloschen; das Arzneimittel sei auch hinsichtlich der Anwendungsgebiete und der Art der Anwendung an die einschlägige Monographie angepasst worden.

7

Die Beklagte verteidigt die Entscheidung des Berufungsgerichts.

II

8

Die Revision ist begründet. Das Berufungsurteil verletzt Bundesrecht, weil es auf einem unzutreffenden Verständnis der arzneimittelrechtlichen Auflagenbefugnis nach § 28 Abs. 2 AMG beruht. Ob die Klage Erfolg hat, kann ohne Tatsachenfeststellungen zu den von der Beklagten geltend gemachten Versagungsgründen nicht entschieden werden. Die Sache ist deshalb zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an das Berufungsgericht zurückzuverweisen (§ 144 Abs. 3 Nr. 2 VwGO).

9

1.

Die Klage ist als Anfechtungsklage statthaft. Nach der Rechtsprechung des Senats können Auflagen nach § 28 Abs. 2 AMG mit der Anfechtungsklage angegriffen werden (Urteil vom 19. November 2009 - BVerwG 3 C 10.09 - [...]; Urteil vom 21. Juni 2007 - BVerwG 3 C 39.06 - Buchholz 418.32 AMG Nr. 48).

10

Die Klägerin wendet sich gegen Auflagen nach § 28 Abs. 2 AMG (i.V.m. § 105 Abs. 5a Satz 2 1. Alt. AMG). Das ergibt sich aus der von der Behörde gewählten Bezeichnung der Auflage, ferner aus ihrem Inhalt, der einen bestimmten Text der Packungsbeilage und der Fachinformation vorgibt, sowie aus der gesamten Gestaltung des Bescheids.

11

Entgegen der Ansicht des Berufungsgerichts ist mit den Auflagen keine inhaltliche Beschränkung der Zulassung des Arzneimittels verbunden, gegen die sich die Klägerin nur mit einer Verpflichtungsklage wehren könnte. Die wesentlichen Merkmale eines Arzneimittels, zu denen die hier in Rede stehenden Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen gehören, können nicht allein dadurch verbindlich gemacht werden, dass die Zulassungsbehörde durch Auflagen einen entsprechenden Text für die Packungsbeilage und die Fachinformation vorschreibt. Vielmehr muss die Zulassungsentscheidung selbst regeln, unter welchen materiellen Voraussetzungen das Arzneimittel zugelassen ist (Urteile vom 19. November 2009 und 21. Juni 2007 a.a.O.).

12

An die anderslautende Auslegung des Zulassungsbescheids durch die Vorinstanzen ist der Senat nicht gebunden; denn sie ist allein von der rechtlich unzutreffenden Prämisse getragen, eine Unvollständigkeit des Zulassungsbescheids verhindern zu müssen, weil die Zulassungsentscheidung den Gegenstand der Zulassung nur torsohaft regele und alle weiteren wesentlichen Merkmale des Arzneimittels, ohne die eine Nachzulassung nicht erteilt werden könne, den Auflagen entnommen werden müssten. Die Zulassung ist, soweit sie keine ausdrücklichen Angaben enthält, nicht unvollständig, sondern verweist auf die Antragsunterlagen. Sie ist "auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen und der Angaben des Antragstellers" erteilt worden, so dass sich der Gegenstand der Zulassung aus den Antragsunterlagen ergibt, solange in der Zulassungsentscheidung selbst nichts Abweichendes bestimmt wird.

13

Daran ändert nichts, dass in der Begründung zur ursprünglichen Fassung der Auflage A.15 der generelle Ausschluss einer Anwendung mittels Inhalator als Teilversagung bezeichnet wurde. Zum einen hat die Beklagte die von ihr so qualifizierte Regelung in der Begründung zur endgültigen Fassung der Auflage ausdrücklich als aufgehoben bezeichnet, so dass schon die Vorinstanzen darauf nicht weiter eingegangen sind; zum anderen verbietet sich aus Gründen der rechtsstaatlich geforderten Eindeutigkeit und Regelungsklarheit ohnehin, die wesentlichen Merkmale des Arzneimittels gleichsam versteckt nur in Auflagen zu der Packungsbeilage und zur Fachinformation verbindlich zu machen.

14

Keiner Vertiefung bedarf, ob sich die Rechtsqualität der Fachinformation mit dem vom Verwaltungsgericht angeführten 14. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) geändert hat. Mit diesem Gesetz sind die Anforderungen an den Genehmigungsantrag in Umsetzung von Art. 11 der Humanarzneimittel-Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 (ABl EG Nr. 1 311 S. 67) i.d.F. der Richtlinie 2004/27/EG vom 31. März 2004 (ABl EU Nr. 1 136 S. 34) um das Erfordernis einer Zusammenfassung der Produktmerkmale ergänzt und die Fachinformation an diese Zusammenfassung angepasst worden (§ 11a Abs. 1 Satz 2, § 22 Abs. 7 Satz 1 AMG). Diese Gesetzesänderung ist auf die hier erteilte Zulassung nicht anwendbar (vgl. § 141 Abs. 2 AMG). Demgemäß ist eine Genehmigung der Merkmale des Arzneimittels mit der Zulassung nicht erteilt worden. Die Beklagte hat die Fachinformation vielmehr ebenso behandelt wie die Packungsbeilage und lediglich durch Auflagen nach § 28 Abs. 2 AMG Änderungen bewirkt.

15

2.

Die angefochtenen Auflagen sind rechtswidrig. Der von der Beklagten angeführte § 28 Abs. 2 AMG ermächtigt nicht zu Zulassungsbeschränkungen, sondern nur zu Anpassungen der Informationstexte an das zugelassene Arzneimittel (Urteile vom 19. November 2009 und 21. Juni 2007 a.a.O.). Da das Arzneimittel durch den Bescheid ohne die in Streit stehenden Beschränkungen zugelassen ist, können sie nicht über § 28 Abs. 2 AMG oder sonstige Auflagenbefugnisse für die Informationstexte vorgegeben werden. Das gilt auch für die von der Beklagten nunmehr angeführte Befugnis nach § 30 Abs. 2a AMG. Die Vorschrift betrifft nur nachträgliche Änderungen einer bereits erteilten Zulassung. Derartige Regelungen beziehen sich ausdrücklich auf die Zulassungsentscheidung und ändern sie ab. Abgesehen davon, dass es hier nicht um nachträgliche Regelungen geht, fehlt den angegriffenen Auflagen gerade dieser klare Bezug zur Zulassungsebene.

16

3.

Die Aufhebung der Auflagen setzt neben ihrer Rechtswidrigkeit voraus, dass die Nachzulassung des Arzneimittels ohne die Auflagen rechtmäßig bestehen kann. Die Prüfung ist thematisch beschränkt auf den Gegenstand der Auflagen (vgl. Urteil vom 19. November 2009 a.a.O. Rn. 23).

17

a)

Das Berufungsgericht hat diese Prüfung bislang nicht vorgenommen. Es ist entsprechend seinem Verständnis der Auflagen als konkludente Teilversagungen von einer Verpflichtungslage ausgegangen und hat obendrein angenommen, dass jedwede Erweiterung des Umfangs der gewährten Zulassung von vornherein daran scheitere, dass die fiktive Zulassung des Arzneimittels mangels Anpassung an die einschlägige Monographie bereits 1994 erloschen sei, es also gar keine Zulassung gebe, deren Verlängerung die Klägerin über den bewilligten Umfang hinaus beanspruchen könne.

18

Dem ist schon deshalb nicht zu folgen, weil die prozessuale Ausgangserwägung nicht zutrifft. Die Nachzulassung ist in den streitigen Punkten nicht beschränkt, sondern lediglich mit rechtswidrigen Auflagen erteilt worden. Für die Frage, ob die Zulassung ohne diese Auflagen rechtmäßig bestehen kann, kommt es nur darauf an, ob insoweit Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG (i.V.m. § 105 Abs. 4f AMG) vorliegen. Die thematische Beschränkung des Streitgegenstandes schließt es aus, aus Anlass der Anfechtung der Auflagen zu prüfen, ob die Zulassungsentscheidung möglicherweise aus ganz anderen Gründen als denjenigen, die für den Erlass der Auflagen angeführt werden, fehlerhaft sein könnte.

19

Im Übrigen ergäbe sich nichts anderes, wenn man eine Teilversagung und deshalb prozessual eine Verpflichtungssituation annähme. Die Reichweite des gerichtlichen Rechtsschutzes kann, wie das Berufungsgericht insoweit zutreffend ausgeführt hat, nicht davon abhängen, ob in Fällen dieser Art eine Anfechtungs- oder eine Verpflichtungsklage als statthaft angesehen wird. Auch im Falle einer mit der Verpflichtungsklage anzugreifenden Teilversagung einer Nachzulassung wäre der Streitgegenstand thematisch beschränkt. Wenn die Beklagte eine den zulässigen Rahmen möglicherweise überschreitende Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels nicht zum Anlass einer Versagung der Nachzulassung nimmt, sondern an die fiktive Zulassung anknüpft und deren Verlängerung verfügt, muss sie sich an dieser Grundentscheidung, solange sie wirksam ist, festhalten lassen. Die Beklagte wie das Verwaltungsgericht können einem Streit um die materiell-rechtliche Berechtigung von Zulassungsbeschränkungen nicht dadurch ausweichen, dass sie im Nachhinein auf eine unzulässige Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels zurückgreifen, obwohl diese Zulassung tatsächlich verlängert worden ist. Darin unterscheidet sich der Fall von der Konstellation, die dem Urteil des Senats vom 21. Mai 2008 - BVerwG 3 C 14.07 - (Buchholz 418.32 AMG Nr. 51) zugrunde lag. Dort hatte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung versagt, weil bei einer vorherigen Änderung des Arzneimittels keine ausreichende Anpassung an die einschlägige Monographie erfolgt war. Hier hat sie dagegen eine Anpassung an die Monographie verlangt und sodann die Nachzulassung erteilt.

20

b)

Ob hinsichtlich des Gegenstandes der Auflagen Versagungsgründe bestehen, kann der Senat nicht selbst feststellen. Allerdings ist festzuhalten, dass eine Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren und bei Stillenden ebenso wie eine Inhalation bei Kindern bis zu 6 Jahren nach der einschlägigen Aufbereitungsmonographie der Kommission E aus dem Jahr 1993 nicht ausgeschlossen ist. Die Klägerin kann sich also auf wissenschaftliches Erkenntnismaterial stützen. Gleichwohl läge ein Versagungsgrund vor, wenn dieses Erkenntnismaterial nicht mehr dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspräche (vgl. § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) oder etwa durch neuere Erkenntnisse ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nachgewiesen wäre (vgl. § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Das zu belegen ist Sache der Beklagten (Urteil vom 19. November 2009 a.a.O. Rn. 29).

21

Hinsichtlich der Gegenanzeige für Kinder bis zu 2 Jahren und Stillende hat die Beklagte auf die Cineol-Monographie der Kommission B aus dem Jahr 1994 verwiesen, die eine Gegenanzeige für Kinder bis zu 2 Jahren vorsieht, und auf neuere Studien, wonach der Wirkstoff (doch) in die Muttermilch übertrete. Die Klägerin hält dem verschiedene wissenschaftliche Erkenntnisse entgegen, deren Aussagekraft wiederum die Beklagte angreift. Damit wird sich das Berufungsgericht auseinanderzusetzen haben, um zu klären, ob für Säuglinge und Kleinkinder bei direkter Anwendung und über die stillende Mutter tatsächlich ein belegbares Risiko besteht.

22

Das Gleiche gilt für den Ausschluss der Inhalation bei Kindern bis zu 6 Jahren, den die Klägerin nur angreift, soweit er die Inhalation mittels Inhalator betrifft. Die Beklagte hat sich auf einen allgemeinen Erfahrungssatz berufen, wonach eine Verbrühungsgefahr bei kleineren Kindern selbst bei elterlicher Hilfe auch beim Hantieren mit einem mit heißem Wasser gefüllten Inhalator bestehe und dieses Risiko nicht eingegangen werden müsse, wenn ebenso gut ein Einreiben von Brust und Rücken als Anwendungsart möglich sei. Weiter hat sie Publikationen vorgelegt, die dieses Risiko belegen sollen, was die Klägerin in Abrede stellt. Auch insoweit kommt es also auf eine Würdigung und Bewertung tatsächlicher Umstände an.

Kley
Liebler
Prof. Dr. Dr. h.c. Rennert
Buchheister
Dr. Wysk

Verkündet am 18. März 2010

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